Oltre alla tecnologia, la sintesi dei glicosidi ha sempre interessato la scienza, poiché si tratta di una reazione molto comune in natura.Recenti articoli di Schmidt, Toshima e Tatsuta, così come molti riferimenti ivi citati, hanno commentato un'ampia gamma di potenziali sintetici.
Nella sintesi dei glicosidi, un componente multi-zucchero viene combinato con nucleofili, come alcoli, carboidrati o proteine, se è necessaria una reazione selettiva con uno dei gruppi idrossilici di un carboidrato, tutte le altre funzioni devono essere protette nel primo passo.In linea di principio, i processi enzimatici o microbici, grazie alla loro selettività, possono sostituire le complesse fasi di protezione chimica e deprotezione selettiva dai glicosidi nelle regioni.Tuttavia, a causa della lunga storia degli alchil glicosidi, l’applicazione degli enzimi nella sintesi dei glicosidi non è stata ampiamente studiata e applicata.
A causa della capacità dei sistemi enzimatici adatti e degli elevati costi di produzione, la sintesi enzimatica degli alchilpoliglicosidi non è pronta per essere portata a livello industriale e si preferiscono metodi chimici.
Nel 1870, MAcolley riportò la sintesi dell'“acetocloridrato”(1, figura2) mediante reazione del destrosio (glucosio) con acetil cloruro, che alla fine portò alla storia delle vie di sintesi dei glicosidi.

Successivamente si scoprì che gli alogenuri di tetra-0-acetil-glucopiranosile (acetoaloglucosi) erano utili intermedi per la sintesi stereoselettiva di alchil glucosidi puri.Nel 1879, Arthur Michael riuscì a preparare glicosidi arilici definiti e cristallizzabili dagli intermedi e dai fenolati di Colley.(Aro-,Figura 2).
Nel 1901, la sintesi di Michael in un'ampia gamma di carboidrati e agliconi idrossilici, quando W.Koenigs ed E.Knorr introdussero il loro processo di glicosidazione stereoselettiva migliorato (Figura 3).La reazione prevede una sostituzione SN2 al carbonio anomerico e procede stereoselettivamente con inversione di configurazione, producendo ad esempio l'α-glucoside 4 dall'anomero β dell'intermedio aceobromoglucosio 3. La sintesi di Koenigs-Knorr avviene in presenza di argento o promotori del mercurio.

Nel 1893 Emil Fischer propose un approccio fondamentalmente diverso alla sintesi degli alchil glucosidi.Questo processo è ora noto come “glicosidazione Fischer” e comprende una reazione acido-catalizzata di glicosidi con alcoli.Qualsiasi resoconto storico dovrebbe tuttavia includere anche il primo tentativo segnalato da A.Gautier nel 1874, di convertire il destrosio con etanolo anidro in presenza di acido cloridrico.A causa di un'analisi elementare fuorviante, Gautier credette di aver ottenuto un “diglucosio”.Fischer dimostrò successivamente che il “diglucosio” di Gautier era in realtà principalmente etil glucoside (Figura 4).

Fischer definì correttamente la struttura dell'etilglucoside, come si può vedere dalla storica formula furanosidica proposta.Infatti, i prodotti della glicosidazione Fischer sono miscele complesse, per lo più in equilibrio, di anomeri α/β e isomeri piranoside/furanoside che comprendono anche oligomeri glicosidici legati in modo casuale.
Di conseguenza, le singole specie molecolari non sono facili da isolare dalle miscele di reazione di Fischer, il che in passato ha rappresentato un problema serio.Dopo alcuni miglioramenti a questo metodo di sintesi, Fischer adottò successivamente la sintesi Koenigs-Knorr per le sue ricerche.Utilizzando questo processo, E.Fischer e B.Helferich furono i primi a riportare la sintesi di un glucoside alchilico a catena lunga che mostrava proprietà tensioattive nel 1911.
Già nel 1893 Fischer aveva giustamente notato le proprietà essenziali degli alchilglicosidi, come la loro elevata stabilità all'ossidazione e all'idrolisi, soprattutto in mezzi fortemente alcalini.Entrambe le caratteristiche sono preziose per gli alchilpoliglicosidi nelle applicazioni di tensioattivi.
La ricerca relativa alla reazione di glicosidazione è ancora in corso e nel recente passato sono state sviluppate diverse vie interessanti per raggiungere i glicosidi.Alcune delle procedure per la sintesi dei glicosidi sono riassunte nella Figura 5.
In generale, i processi di glicosidazione chimica possono essere suddivisi in processi che portano a complessi equilibri oligomerici nello scambio glicosilico acido-catalizzato.

Reazioni su substrati di carboidrati opportunamente attivati ​​(reazioni glicosidiche di Fischer e reazioni di acido fluoridrico (HF) con molecole di carboidrati non protette) e reazioni di sostituzione cineticamente controllate, irreversibili e principalmente stereotassiche.Un secondo tipo di procedura può portare alla formazione di singole specie piuttosto che a complesse miscele di reazioni, soprattutto se combinato con tecniche di conservazione di gruppo.I carboidrati possono lasciare gruppi sul carbonio ectopico, come atomi di alogeno, solfonili o gruppi tricloroacetimidati, o essere attivati ​​da basi prima della conversione in esteri triflati.
Nel caso particolare delle glicosidazioni in acido fluoridrico o in miscele di acido fluoridrico e piridina (piridinio poli[fluoruro di idrogeno]), i glicosilfluoruri si formano in situ e vengono facilmente convertiti in glicosidi, ad esempio con alcoli.È stato dimostrato che il fluoruro di idrogeno è un mezzo di reazione fortemente attivante e non degradante;Si osserva un'autocondensazione all'equilibrio (oligomerizzazione) simile al processo Fischer, sebbene il meccanismo di reazione sia probabilmente diverso.
I glicosidi alchilici chimicamente puri sono adatti solo per applicazioni molto speciali.Ad esempio, gli alchil glicosidi sono stati utilizzati con successo nella ricerca biochimica per la cristallizzazione delle proteine ​​di membrana, come la cristallizzazione tridimensionale della porina e della batteriorodopsina in presenza di ottil β-D-glucopiranoside (ulteriori esperimenti basati su questo lavoro hanno portato al Nobel premio in chimica per Deisenhofer, Huber e Michel nel 1988).
Nel corso dello sviluppo degli alchilpoliglicosidi, sono stati utilizzati metodi stereoselettivi su scala di laboratorio per sintetizzare una varietà di sostanze modello e per studiare le loro proprietà fisico-chimiche, a causa della loro complessità, dell'instabilità degli intermedi e della quantità e natura critica dei processi di processo. perditempo, sintesi del tipo Koenigs-Knorr e altre tecniche di gruppi protettivi creerebbero notevoli problemi tecnici ed economici.I processi di tipo Fischer sono relativamente meno complicati e più facili da eseguire su scala commerciale e, di conseguenza, sono il metodo preferito per la produzione di alchilpoliglicosidi su larga scala.